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2022版 | 急診胸痛心血管標志物聯合檢測專家共識!

2022版 | 急診胸痛心血管標志物聯合檢測專家共識!

  • 分類:行業新聞
  • 作者:
  • 來源:
  • 發布時間:2022-04-02
  • 訪問量:0

【概要描述】急性胸痛患者常伴有呼吸困難,因其病因和臨床表現多樣,致命性胸痛危險性高,所以在急診建立快速、合理、易行的診療程序及路徑,優化危險分層和預后評估,正確分流并盡早制定治療決策至關重要。專家組在最新國內外指南/共識的基礎上,結合目前國內臨床實踐,經多學科專家討論與協商,共同制定了《急診胸痛心血管標志物檢測專家共識》。

2022版 | 急診胸痛心血管標志物聯合檢測專家共識!

【概要描述】急性胸痛患者常伴有呼吸困難,因其病因和臨床表現多樣,致命性胸痛危險性高,所以在急診建立快速、合理、易行的診療程序及路徑,優化危險分層和預后評估,正確分流并盡早制定治療決策至關重要。專家組在最新國內外指南/共識的基礎上,結合目前國內臨床實踐,經多學科專家討論與協商,共同制定了《急診胸痛心血管標志物檢測專家共識》。

  • 分類:行業新聞
  • 作者:
  • 來源:
  • 發布時間:2022-04-02
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詳情

  急性胸痛患者常伴有呼吸困難,因其病因和臨床表現多樣,致命性胸痛危險性高,所以在急診建立快速、合理、易行的診療程序及路徑,優化危險分層和預后評估,正確分流并盡早制定治療決策至關重要。專家組在最新國內外指南/共識的基礎上,結合目前國內臨床實踐,經多學科專家討論與協商,共同制定了《急診胸痛心血管標志物檢測專家共識》。

 

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  本共識的制定步驟及方法:(1)成立共識籌備組;(2)通過檢索Pubmed、CNKI、萬方、CBM等數據庫進行文獻篩選;(3)應用分級系統確定推薦級別,根據對共識推薦意見的證據級別、獲益、風險、保險負擔和費用的綜合判斷,分為強推薦與弱推薦(表1);(4)專家討論并使用德爾菲法[1]形成明確的推薦級別,最終確定推薦意見。
  急性胸痛患者常伴有呼吸困難,因其病因和臨床表現多樣,致命性胸痛危險性高,所以在急診建立快速、合理、易行的診療程序及路徑,優化危險分層和預后評估,正確分流并盡早制定治療決策至關重要。專家組在最新國內外指南/共識的基礎上,結合目前國內臨床實踐,經多學科專家討論與協商,共同制定了《急診胸痛心血管標志物檢測專家共識》。
  本共識的制定步驟及方法:(1)成立共識籌備組;(2)通過檢索Pubmed、CNKI、萬方、CBM等數據庫進行文獻篩選;(3)應用分級系統確定推薦級別,根據對共識推薦意見的證據級別、獲益、風險、保險負擔和費用的綜合判斷,分為強推薦與弱推薦(表1);(4)專家討論并使用德爾菲法[1]形成明確的推薦級別,最終確定推薦意見。

 

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  01
  急性胸痛定義
  2020年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)和急性心血管治療協會(Acute Cardiovascular Care Association,ACCA)發布的最新管理共識中明確指出:急性胸痛是發病24 h內的非創傷性疼痛或其他胸部不適的感覺;按照胸痛部位定義,前部位于鼻基底和臍之間,后部位于枕骨和第12胸椎椎體之間;疼痛性質包括刺痛、灼痛、壓迫感、緊繃感、燒心及類似的不適感[2]。急性胸痛是臨床上最常見的癥狀之一,占三級醫院急診室就診疾病的20%~30%[3]。
  引起急性胸痛的疾病眾多,包括危及生命的高危胸痛,如急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS);以急性主動脈夾層(acute aortic dissection,AAD)為主的急性主動脈綜合征(acute aortic syndrome,AAS);以急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)為主的急性肺動脈綜合征及張力性氣胸等;也包括穩定性心絞痛、胃食管反流病、肋間神經痛、神經癥等中、低危胸痛[4]。
  急性胸痛患者常伴有呼吸困難,是心肺疾病住院或死亡的主要原因之一。呼吸困難的病因涉及呼吸、循環、消化、神經、血液等多個系統[5];急性發作時間從幾小時到幾天不等,慢性發作時間超過4~8周[6]。2012年美國胸科協會(American Thoracic Society,ATS)將呼吸困難定義為“某種包括不同強度、不同性質呼吸不適感的主觀體驗”[7]。2014年國內專家共識對呼吸困難的定義進行了更新:呼吸困難為患者的某種不同強度、不同性質的空氣不足、呼吸不暢、呼吸費力及窒息等呼吸不適感的主觀體驗,伴或不伴呼吸費力表現,也可伴有呼吸頻率、深度與節律的改變。此定義和2012年ATS狹義的呼吸困難定義有所不同,既包括了患者主觀癥狀,也包括了客觀體征[5]。
  02
  急性胸痛的流行病學、常見病因及診斷方法
  在臨床初診人群中20%~40%的就診者一生中有過胸痛主訴,年發生率約為15.5%[8]。胸痛癥狀與年齡和性別關,在老年人群中高發,其中又以男性為主[9]。
  在2020年中國胸痛中心統計的1 869 010例胸痛患者中,ACS胸痛患者647 472例次(33.57%),非ACS心源性胸痛患者498 705例次(26.68%),非ACS血管急癥患者27 957例次(1.5%),其他病因714 876例次(38.25%)。ACS胸痛患者中包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者260 055例次(13.91%),非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)患者126 209例次(6.75%),不穩定型心絞痛(unstable angina,UA)患者241 208例次(12.91%)。非ACS血管急癥包括AAD患者21 288例次(1.14%)和APE患者6669例次(0.36%)[10]。在3種致命性胸痛疾病中,ACS高居致命性胸痛病因的首位,雖然AAD和APE發生率較低,但臨床中容易漏診及誤診。
  急性胸痛常伴有呼吸困難,主要見于肺炎、氣胸、胸膜炎、肺栓塞、過度換氣綜合征等疾病。同時,心血管疾病如心功能不全、心臟壓塞、心包縮窄、心肌病變等也可引起胸痛或伴呼吸困難。美國每年因呼吸困難急診就診的患者(300~400)萬人次,是心肺疾病住院和死亡的主要原因之一。國內一項ACS臨床研究報道,高達20%的患者出院診斷與客觀檢查結果不符,可能存在漏診和誤診[11],提示需要提高院前診斷的準確率。所有急性胸痛和(或)呼吸困難患者需要迅速區分是否與致命性心血管疾病相關,尤其在APE的患者中97%患者會出現呼吸困難和胸痛的癥狀。
  急性胸痛應遵循“系統、有序、快捷、準確”的原則進行鑒別診斷,同時結合“早期診斷、危險分層、正確分流、科學救治”的原則,針對ACS、AAD、APE等高危致命性胸痛進行快速診斷后迅速進入搶救流程;中危胸痛進行動態評估與監測;低危胸痛進行合理分流,早期出院[12]。所有胸痛患者在首次醫療接觸后,應在10 min內完成心電圖(electrocardiogram,ECG)檢查,并及時選擇高敏肌鈣蛋白(hs-cTn)、D-二聚體、利鈉肽(BNP/NT-proBNP)等不同機制的心血管標志物進行檢測[4],以便更準確、更全面地對這些患者進行鑒別診斷、危險分層和預后評估。
  本共識內容基于迅速甄別急性致命性胸痛(如ACS、APE和AAD等)和(或)呼吸困難(如急性心源性呼吸困難等),提出科學合理地使用心血管標志物檢測的建議,優化急性胸痛和(或)呼吸困難患者的診斷和分層管理,降低患者致死風險,為有效合理利用醫療資源提供依據。
  推薦意見1:針對表現為急性胸痛或伴呼吸困難的急診首診患者,除常規ECG外,推薦hs-cTn、D-二聚體、BNP/NT-proBNP心血管三項標志物的檢測,以便對患者進行鑒別與診斷、危險分層、預后評估和治療決策?!就扑]級別:強推薦】
  03
  心血管標志物
  3.1心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)—心肌損傷標志物
  疑似ACS患者癥狀以急性胸部不適為主,表現為疼痛、壓迫、氣悶和灼燒感。應在首次醫療接觸后10 min內完成首次ECG檢查,根據ECG結果將初診ACS患者分成兩組:STEMI(胸痛持續一般>20 min)和非ST段抬高的ACS(NSTE-ACS)[13]。
  STEMI患者救治要以縮短總的心肌缺血時間、盡早行再灌注治療、恢復有效心肌血流為原則。研究顯示,STEMI患者在發病后1 h(黃金時間段)內若得到確診和有效救治,病死率可由9%降低至3%;若在發病后3~4 h得到確診和救治,病死率將升高5倍左右[14]。NSTE-ACS包括NSTEMI和UA,患者病情嚴重程度差異大,應建立基于危險分層的治療策略,根據病情危險程度分層施治。常用的風險評分模型包括GRACE風險評分和TIMI風險評分[15-16]。初步評估或再次評估明確為極高危的患者,應在2 h內實施緊急介入治療[經皮冠狀動脈干預(PCI)];對高?;颊?,指南建議24 h內行早期介入治療;對于癥狀或缺血反復發作的中?;颊呖稍?2 h內選擇介入治療[16]。
  對于NSTE-ACS患者,早期排除/診斷和危險分層非常重要,臨床需要使用準確且高敏感性的心肌損傷標志物。cTn是心肌損傷時可在血液中檢測到的高特異性和高敏感性的標志物,是指南中推薦的ACS,尤其是NSTEMI首選的診斷標志物。當cTn>99th正常參考值上限(URL)時,定義為心肌損傷;20%的cTn水平變化是鑒別急性和慢性心肌損傷的關鍵,急性心肌損傷如果同時存在缺血表現,則診斷為急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI),但應注意非冠脈事件導至的cTn升高。
  高敏感方法檢測的cTn稱為hs-cTn檢測。其定義為:能夠在50%以上男女表觀健康人群中檢測到cTn,99th URL檢測的不精密度(CV)≤10%[17]。2019急性冠脈綜合征急診快速診治指南明確提出有條件的醫療機構應首選hs-cTn檢測[18]:如果首次檢測結果未見增高(陰性),應間隔1~3 h再次采血檢測,并與首次結果比較;若第2次檢測結果超過99th URL,且增高超過20%,考慮急性心肌損傷;若初始兩次檢測結果仍不能明確診斷而臨床高度懷疑ACS可能,則應在3~6 h后重復檢查[19-20]。由于hs-cTn的最低檢出限(LoD)降至傳統cTn的1/100~1/10,從而大大提高了在急診就診時第一次抽血對心肌損傷診斷的準確性。hs-cTn單次檢測值對心肌梗死的陰性預測值(NPV)>95%,也有研究證明患者出現癥狀3 h內2次hs-cTn的檢測對診斷心肌損傷的敏感度可達100%[21];因此針對從發病到3 h以內就診的患者,建議采用hs-cTn的0/1 h、0/2 h和0/3 h快速診療流程來確診或排除AMI,但需注意的是快速算法的界值(cut-off值)應與使用的檢測系統對應;使用的方法學不一樣,界值也不一樣[22](表2)。關于hs-cTn與傳統cTn在實驗室檢測原理及不同方法學間的差異以及hs-cTn基于不同診斷臨界值及不同算法的臨床具體應用可以參考《中華醫學雜志》刊出的《心肌肌鈣蛋白實驗室檢測與臨床應用中國專家共識》[22]。

 

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  hs-cTn診斷AMI的快速算法依賴于:(1)hs-cTn是一個連續變量,AMI的概率隨著hs-cTn值的增加而增加;(2)早期1 h或2 h內的hs-cTn水平的絕對變化可替代3 h或6 h后的絕對變化[12]。ESC指南提出,相比0/2 h和0/3 h算法,0/1 h算法為最佳選項,可縮短第2次檢測的時間間隔,減少急診逗留時間和醫療成本[23]。如果由于各種因素未能在1 h采血,推薦使用0/2 h的快速算法取代0/1 h算法;如果錯過1 h和2 h,亦可使用0/3 h算法。如果前兩次hs-cTn檢測結果不確定而臨床情況仍懷疑AMI,應在3~6 h后復查。本共識的AMI診斷流程應該始終與詳細的臨床評估和12導聯ECG相結合,并且在發生持續或反復胸痛時必須重復采血。如果心肌缺血癥狀典型,同時0 h測定hs-cTn大于99th URL且存在動態變化,即可診斷AMI,并根據其他證據進一步進行危險分層并予以相應的治療干預。
  根據2018年AMI通用定義,20%的cTn水平變化是鑒別急性和慢性心肌損傷的關鍵,因此99th URL濃度下的CV≤20%為臨床可接受,如果CV>20%則不可接受(容易造成假陰性或假陽性)[22]。2020年ECS指南要求排除AMI的最佳界值應選擇NPV達到99%以上的最小hs-cTn值,而納入的最佳界值要求最小陽性預測值(PPV)在70%以上[13]。由于cTn檢測是抗原-抗體反應,故不可避免會出現假陽性或假陰性。cTn檢測的干擾因素包括樣本中的顆?;蛭⒛龎K(纖維蛋白干擾),膽紅素或血紅蛋白干擾[24-25],cTn檢測結果還可能會受異嗜性抗體,類風濕因子,生物素和微小纖維蛋白等影響。因此可通過倍比稀釋法進行干擾的驗證,如果檢測結果成比例下降,即可代表無干擾物質;或者通過在另一檢測平臺檢測同一樣本來確認干擾是否存在。臨床醫生還應充分了解cTn不同檢測方法之間的差異,提高對cTn檢測值的判斷能力。
  推薦意見2:患者就診后如條件允許應立即檢測hs-cTn(0 h),結合醫院的診療流程及驗證后推薦使用0/1 h快速算法;也可根據醫院實際情況,選擇0/2 h或0/3 h算法作為替代;同時需參照方法學特定的界值進行判定?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見3:hs-cTn檢測結果升高(>99th URL)提示心肌損傷,但不一定都是由心肌梗死(臨床診斷AMI必須有臨床缺血證據支持)導至;需要結合臨床表現、ECG及采用同一方法學的hs-cTn的動態監測結果來判斷?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見4:hs-cTn具有高度的心肌特異性和檢測敏感性,在有條件的醫療機構中可以取代傳統的cTn檢測?!就扑]級別:強推薦】
  3.2利鈉肽——心臟功能生物標志物
  利鈉肽包括B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和氨基末端B型利鈉肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide,NT-proBNP),是目前ESC和美國心臟協會/美國心臟病學會指南中對所有疑似心力衰竭患者唯一推薦的心臟功能標志物[26],雖然兩者有相同的生物學來源,但生物學效應和臨床意義有所不同[27]。
  利鈉肽作為心臟功能標志物,在心力衰竭預測、診斷/排除診斷、危險分層、治療決策、評價治療效果、預后判斷等方面具有重要價值;在急性胸痛的危重度評估、危險分層和預后判斷等方面也具有重要作用[4]。BNP/NT-proBNP還是機體應激標志物。
  指南明確指出,當BNP<100 ng/L、NT-proBNP<300 ng/L時通??膳懦毙孕乃サ目赡?而當BNP<35 ng/L、NT-proBNP<125 ng/L時可排除慢性心衰的可能[40]。在診斷急性心衰時,NT-proBNP的診斷臨界值應根據年齡和腎功能進行分層:50歲以下的患者NT-proBNP>450 ng/L,50~75歲>900 ng/L,75歲以上>1800 ng/L(表3),腎功能不全(腎小球濾過率<60 mL/min)時>1200 ng/L[28]。

 

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  在2020年ESC發布的急性ACS指南中也提到BNP或NT-proBNP水平可以作為患者死亡風險、急性心衰以及房顫發生的預后評估指標[13]。在RE-LY臨床試驗房顫患者中,NT-proBNP是患者死亡和卒中的有效風險預測因子[29]。急性心血管疾病的診療指標推薦也明確,BNP或NT-proBNP水平的升高預示著肺栓塞患者的高風險[30]。如果入院時NT-proBNP水平<500 ng/L、<600 ng/L或1000 ng/L[31-34],則預示較好的臨床預后。同樣,BNP<50 ng/L可提示較好的臨床結局,而BNP>90 ng/L則是不良結局的獨立預測因子;高?;颊叩腂NP濃度為500 ng/L以上[35]。2019年ESC關于肺栓塞的診斷和管理指南提出急性右心衰竭是高風險肺栓塞患者死亡的主要原因,同時指出檢測血漿中BNP或NT-proBNP的水平可反映出右心功能衰竭以及血流動力學改變的嚴重程度[36]。另外NT-proBNP持續升高(24 h后上升>7500 ng/L或<50%的下降值)也預示著患者右心室功能不全和預后不良[37]。
  臨床應根據患者的不同情況選擇檢測BNP或者NT-proBNP。首先在肥胖人群中,BNP和NT-proBNP水平相對較低,NT-proBNP基于年齡的臨界值在肥胖和偏瘦人群中具有同樣的診斷和預后效果,無需進行臨界值調整[38]。其次,在腎功能不全患者中,合并急性腎功能損傷會增加STEMI患者的短期死亡風險[39],BNP和NT-proBNP在診斷心力衰竭上具有同等的價值,在死亡率的預測上,NT-proBNP則優于BNP[40]。最后,需考慮藥物對BNP和NT-proBNP結果的影響,在服用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物和注射重組人BNP類藥物的患者中,不能使用BNP來作為臨床療效評估的指標,因為BNP是一種腦啡肽酶的底物,ARNI類藥物是腦啡肽酶抑制劑,會導至BNP濃度升高,而NT-proBNP不受影響,因此在服用ANRI類藥和注射重組人BNP類藥物的患者中,NT-proBNP是更為合適的心臟功能檢測標志物。PARADIGM臨床實驗研究表明,與BNP不同,NT-proBNP的濃度在患者接受腦啡肽酶抑制劑治療的前2~3個月內罕有升高,不太容易造成臨床診斷困難,然而針對長期預后判斷價值,兩者沒有差異。因此在對接受ARNI類藥物治療患者進行長期療效評估時,如何使用準確的BNP和NT-proBNP水平作為參考值還需要更多的研究加以驗證[13]。
  此外,臨床應根據患者的不同情況選擇檢測BNP或者NT-proBNP,因為BNP和NT-proBNP的半衰期和體外穩定性存在著差異:BNP半衰期短(18~20 min),對治療效果反應快,但其體外穩定性較差(4 h),對樣本采血要求高(只能用EDTA抗凝試管);NT-proBNP半衰期長(90~120 min),體外穩定性好(72 h),對樣本采集要求不嚴格(血清,血漿),且濃度較高,有利于早期心衰的診斷,但其受腎功能影響相對較大,長期心衰患者或腎功能不良患者的NT-proBNP結果易受影響。
  推薦意見5:對于急性胸痛或伴呼吸困難的患者,應檢測BNP或NT-proBNP以排除心衰發生的可能。BNP<100 ng/L、NT-proBNP<300 ng/L時通??膳懦毙孕乃サ目赡?而BNP<35 ng/L、NT-proBNP<125 ng/L時可排除慢性心衰的可能?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見6:考慮急性心衰診斷時,NT-proBNP的診斷臨界值應根據年齡和腎功能進行調整[50歲以下:>450 ng/L;50~75歲:>900 ng/L;75歲以上:>1800 ng/L;腎功能不全患者(腎小球濾過率<60 mL/min):>1200 ng/L]?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見7:BNP或NT-proBNP檢測有助于對急性ACS和APE患者進行危險分層和預后評估,并建議進行動態監測以評估病情的變化?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見8:ARNI類藥物和重組人BNP類藥物等通過增加BNP水平發揮作用,BNP不能如實反映心臟功能狀況;NT-proBNP檢測結果不受此類藥物的影響,建議對使用此類藥物的患者進行NT-proBNP檢測?!就扑]級別:強推薦】
  3.3 D-二聚體——血栓形成的生物標志物
  AMI、AAD和APE均可誘發胸痛,從而增加臨床診斷與鑒別診斷的難度,造成漏診與誤診。D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖溶酶水解產生的一種特異性降解產物,當血液中的檢測值低于陽性界值時,說明體內沒有血栓形成和溶解。
  AMI由血栓阻塞冠狀動脈管腔引發,由于動脈血栓啟動的是血小板聚集(白色血栓),患者機體內的D-二聚體水平升高程度較不明顯。AAD時主動脈腔內的血液從經內膜撕裂處進入主動脈中層,致使中膜分離,并可形成血栓,故體內的D-二聚體水平一般都會升高。
  肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是血栓栓子順血流移動,阻塞肺動脈及其分支引發肺循環障礙的臨床綜合征,血栓栓子主要來源于下肢的深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)。DVT和PTE合稱為靜脈血栓栓塞癥(vein thromboembolism,VTE),本共識中提到的APE主要是指急性PTE。APE患者肺動脈內一旦形成血栓,將對機體纖溶系統產生刺激,故患者體內的D-二聚體水平會在短時間內明顯升高[41]。D-二聚體檢測結果陰性有助于排除APE,尤其是臨床評估低度和中度風險的患者。
  2018年ESC指南明確D-二聚體與包括Wells評估量表在內的其他臨床評估指標一起使用,可幫助臨床醫生快速判斷APE的可能性,提高診斷效力[42]。此外,修正Geneva評分等在臨床上也得到了較為廣泛的應用。臨床評估低度和中度APE風險的患者,建議先進行D-二聚體檢測,結果陰性可以安全排除APE,陽性則需進一步影像學檢查;但臨床評估高度APE風險的患者,無需檢測或者等待D-二聚體檢測結果,應積極進行包括肺動脈CT成像、超聲心動圖等在內的影像學檢查確認。值得注意的是,D-二聚體的陽性界值應考慮年齡因素,超過50歲的患者,一般采用年齡×10作為臨界值[43]。在評估50歲以上APE風險患者時,使用根據年齡校正后的臨界值可安全排除APE,減少假陽性和進一步的影像學檢查[44]。雖然D-二聚體在用于VTE診斷時的NPV大于96%,但是仍然會有4%的漏診風險,提示使用D-二聚體在VTE診斷時要根據實際臨床情況,或結合其他診斷結果進行綜合判斷[45]。
  《“D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識》指出,D-二聚體檢測在排除AAD上同樣具有顯著的臨床價值[46]。根據總共納入了833例AAD患者和1994例非AAD患者組成的12項研究結果綜合數據顯示,D-二聚體<500 ng/mL可輔助排除AAD發生的可能性[47]。臨床工作中發現AAD患者D-二聚體升高程度往往還高于APE,這對于診斷AAD有很大幫助。但在評估D-二聚體預測NSTEMI的準確性時發現,以500 ng/mL為臨界值,敏感性為58%,特異性為62%,PPV為21.6%,NPV為89.1%,因此D-二聚體不是診斷NSTEMI的主要指標[48]。值得關注的是,在ACS患者中,如果D-二聚體異常升高,提示患者很有可能發生了血栓栓塞事件,而APE和AAD患者D-二聚體水平均高于AMI患者[49]。D-二聚體檢測用于排除AAD的臨床價值和APE的價值基本一致[46]。
  目前D-二聚體檢測方法眾多,主要有酶聯免疫吸附(ELISA)、酶聯免疫熒光(ELFA)、非增強膠乳凝集試驗、膠乳增強免疫比濁法、化學發光法、全血凝集法(POCT)等。這些方法在檢測方便性、檢測時長、檢測敏感性、結果報告(定性/半定量/定量)等方面各有不同。由于針對D-二聚體D-結構域單克隆抗體的引入,使得檢測特異性和敏感性獲得了顯著的提高,但不同檢測方法間結果差異可達幾十倍,特別是檢測敏感性(陰性排除價值),大多數未獲得驗證或權威機構認可。
  基于ELFA檢測方法,以500 ng/mL(fibrinogenequivalent units,FEU)作為APE排除的界值在前瞻性研究中得到臨床驗證,并得到相關機構認可,是商業定量免疫檢測D-二聚體的參考方法,其他檢測系統應與已驗證的檢測方法進行比較后再投入臨床應用。中國專家在既往的共識中明確,采用ELISA檢測方法的D-二聚體診斷DVT的PPV為31%,但NPV則高達98.6%,能夠可靠地排除APE[50]。美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)2011版指南要求用于排除VTE的D-二聚體檢測的敏感性要大于97%,NPV也要大于98%,同時肺栓塞排除臨界值的CV要求小于7.5%。
  目前臨床實驗室使用兩種D-二聚體測量單位:FEU和DDU(D-dimer units),FEU大約是DDU質量的兩倍,但是由于D-二聚體作為纖維蛋白降解產物具有顯著的異質性,美國CLSI指南明確指出不能將兩種報告單位進行直接換算[51]。另外,實驗室D-二聚體檢測報告使用多達7種不同的測量單位(ng/mL、mg/L、lg/L、lg/mL、g/L、g/mL和mg/dL)。
  因此,至少有14種D-二聚體檢測結果單位組合并存,需引起臨床醫生注意。另外在急診中,ELISA及ELISA衍生的高敏感的D-二聚體檢測結果陰性時,需要結合臨床評估才可以排除30%的疑似APE患者[36]。臨床醫生應關注D-二聚體檢測的方法學問題,如果使用的D-二聚體檢測敏感性<97%,并對檢測結果存在疑問時,應使用高敏感的D-二聚體進行復測,或直接進行影像學等檢查。目前的POCT檢測由于受到檢測敏感性的限制,對其檢測結果的解讀需慎重。
  推薦意見9:基于ELISA或同源方法的D-二聚體(<500 ng/mL,FEU)可直接應用于臨床評估低度和中度APE風險患者的排除?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見10:基于ELISA或同源方法的D-二聚體(<500 ng/mL,FEU)也可用于AAD的排除?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見11:評估D-二聚體檢測結果的診斷價值時應該考慮年齡等生理因素的影響;超過50歲的患者,建議采用(年齡×10)ng/mL作為正常參考值?!就扑]級別:強推薦】
  推薦意見12:基于D-二聚體檢測缺乏國際認證的內部對照或校準品,不同實驗室結果不具可比性,建議在動態監測時采用同一方法?!就扑]級別:強推薦】
  3.4其他心血管生物標志物
  3.4.1 CK-MB同工酶
  CK-MB同工酶在20世紀80年代被發現,并一度成為診斷AMI的金標準。近年來發現CK-MB其特異性不強,尤其是在骨骼肌損傷、運動損傷或伴有腎功能衰竭的非心臟手術中增高很常見。在hs-cTn出現以后,2021年ESC正式發文,提出告別CK-MB作為心肌損傷標志物[36,52]。
  3.4.2肌紅蛋白(myoglobin,MYO)
  MYO存在于心肌和骨骼肌中,它從梗死心肌釋放的速度比cTn和CK-MB快,大面積心肌梗死(如STEMI)后2 h即可檢測到,但STEMI的早期診斷主要基于ECG ST段抬高,不依賴任何生物標志物進行治療決策(再灌注治療)。對于NSTEMI的診斷,相較于cTn尤其是hs-cTn,MYO既不敏感,又無特異性[53-57],所以目前在臨床AMI診斷上,除hs-cTn外不推薦使用其他心肌損傷標志物。
  3.4.3心臟型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)
  H-FABP是一種在細胞質中發現的相對較小(15 000)的蛋白,在心肌缺血或梗死的早期就被釋放。多項研究表明,H-FABP在診斷AMI時的綜合敏感性和特異性為81%和80%[58]。H-FABP升高的患者更容易發生死亡、復發心肌梗死和充血性心力衰竭[59]。但相較于hs-cTn,無論合用還是單獨使用,H-FABP不能增加對ACS診斷、危險分層和預后判斷方面的價值。
  3.4.4肌球蛋白結合蛋白C(myosin binding protein C,MYBPC)以及和肽素
  ESC 2021 NSTE-ACS指南中明確指出,在NSTE-ACS診斷評估中使用的眾多其他生物標志物中只有MYBPC[60]以及和肽素[61-62]可能在特定的臨床環境中與cTn聯合使用才具有額外臨床價值。MYBPC在血液中含量比cTn高,因此可考慮作為cTn的替代指標或者通過聯合cTn來提高其診斷的有效價值[60]。和肽素由于其內源性表達量比較廣泛,因此在hs-cTn檢測不可能的條件下,可使用和肽素作為早期排除心肌梗死的生物標志物。
  hs-cTn以其高度的心肌特異性和檢測敏感性,被認為可取代MYO、CK-MB、H-FABP、和肽素[63-66]以及傳統cTn檢測,作為ACS診斷的首選心肌損傷標志物[21-22]。
  3.4.5其他生物標記物
  可溶性生長激素表達基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2,ST2)是白細胞介素-1受體家族的生物標志物之一,是一個炎性指標,也是心衰標志物。在一項急性失代償性心力衰竭研究中,ST2明顯升高,提示ST2是心衰預后及治療監測的標志物[67]。心衰相關的其他標志物,如半乳糖凝集素-3(lalectin-3)、生長轉化因子-15(GDF-15)、白介素-33(IL-33)等,雖然在心衰評估中具有一定的臨床價值,但都不影響BNP/NT-proBNP在心衰診斷、危險分層、治療管理和風險預后評估中的全面價值,BNP/NT-proBNP依然是診斷心衰最佳的生物標志物。
  推薦意見13:急診診斷急性心肌損傷時,在有條件的醫療機構中應優先選擇hs-cTn,不建議使用CK-MB、MYO等其他生物標記物作為評估指標,hs-cTn可取代傳統的心梗三項?!就扑]級別:強推薦】
  04
  心血管三項標志物聯合檢測的意義
  如上所述,單項的生物標志物只能從一個側面反映部分疾病信息,并不能全面準確地評估急性胸痛及可能伴有的呼吸困難病因、病理和病理生理變化。cTn是心肌結構毀損的標志物,反映病理定性診斷;BNP/NT-proBNP是心臟功能變化標志物,反映病理生理程度的量化診斷;而D-二聚體是血栓形成的標志物,反映病因學診斷。因此本共識提出心血管三項標志物hs-cTn、BNP/NT-proBNP、D-二聚體聯合應用的建議,不但可以用于以急性胸痛或伴呼吸困難為主訴的患者的診斷和鑒別診斷,還可用于對各類重癥患者進行風險評估和基于風險評估制定治療決策。
  血流動力學不穩定和急性心肺功能衰竭的患者,應立即接受相關的循環呼吸支持等急救措施,控制病情惡化。此外,以胸痛或伴有呼吸困難為主訴的急診和重癥患者,應盡快抽血檢測心血管三項標志物(hs-cTn、BNP/NT-proBNP、D-二聚體)以協助臨床對患者進行快速分類、診斷、排除診斷、快速治療,同時準確快速地識別高?;颊?,確定嚴重“致死性”胸痛的病因,包括AMI、AAD和APE,并同時評估是否伴有心力衰竭(圖1)。
  2017年美國心衰管理指南也肯定了cTn和BNP/NT-proBNP聯合應用的價值:推薦失代償性心衰患者在入院時檢測BNP/NT-proBNP基線和/或cTn基線以明確預后[68]。中國急性心力衰竭急診臨床實踐指南(2017)也強調了急性心力衰竭患者檢測cTn的意義[69],推薦cTn作為急性心力衰竭的常規檢測項目。但是,任何實驗室檢測指標的使用都應該基于臨床對潛在病因的分析,基于詳盡的病史、體格檢查和初步血流動力學評估基礎上。

 

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  心血管三項標志物聯合檢測能夠從多方位、多角度對胸痛或伴呼吸困難患者進行初始評估,協助完成初步診斷與排除診斷,識別高?;颊?,進行危險分層,制定合理治療決策,通過系列觀察,可以進一步用于治療效果評估和調整治療,以及預后的判斷。
  05
  心血管三項標志物聯合檢測應用流程
  急性胸痛或伴呼吸困難患者心血管三項標志物聯合應用流程圖見圖1、圖2、圖3。
  在所有急診接診的患者中,如果存在急性胸痛的危險因素及發病特征,需迅速進行心血管三項標志物聯合檢測,并根據不同檢測結果,進入相應診斷路徑。
  5.1路徑一
  如果hs-cTn迅速顯著上升(≥5倍99th URL);或上升但小于5倍99th URL且變化值超過20%,同時伴心肌缺血表現,應該按照AMI診斷進行積極干預治療及評估。如果同時伴有BNP/NT-proBNP升高則提示患者高危且預后較差(圖2)。

 

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  5.2路徑二
  如果hs-cTn顯著上升但小于5倍99th URL且變化值超過20%,但不伴心肌缺血表現;或hs-cTn上升但小于5倍99th URL且變化值不超過20%,應考慮按照急性和慢性心肌損傷進行對癥處理,或者積極評估其他心血管疾病可能。如果同時伴有BNP/NT-proBNP升高,則應考慮心衰可能(圖2)。
  5.3路徑三
  如果D-二聚體顯著上升(≥500 ng/mL);或者D-二聚體陰性(<500 ng/mL)但結合臨床評估為APE/AAD高度風險患者,應進一步結合影像學檢查以明確診斷,并予以相應處理。如果同時伴有hs-cTn升高,則可能提示患者高危且預后較差,此外還應考慮冠脈病變可能。如果同時伴有BNP/NT-proBNP升高,同樣提示患者高危且預后較差(圖3)。

 

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  5.4路徑四
  如果D-二聚體結果為陰性(<500 ng/mL),且結合臨床評估為中、低風險,基本可排除APE/AAD。在此基礎上如果同時伴有hs-cTn升高,應考慮冠脈病變可能,進行對應的治療和處理。如BNP/NT-proBNP明顯升高,則應考慮心衰可能(圖3)。
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  心血管三項標志物聯合檢測在重癥患者中的應用
  對于重癥患者,心血管三項標志物聯合檢測不但可以評估心臟相關狀況,還是判斷治療效果和預后評估的重要指標,例如新冠肺炎重癥的評估。
  在緊急情況下,急性胸痛或伴呼吸困難的診斷和鑒別常常是臨床醫生所面臨的一個重大挑戰。以胸痛為主要表現的疾病有缺血性心臟病、心肌炎、急性心包炎、主動脈夾層破裂和肺栓塞等。以呼吸困難為主要表現的疾病包括心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、哮喘加重和慢性阻塞性肺疾病等。心血管三項標志物聯合檢測結果在臨床治療決策中起著重要作用。心血管三項標志物聯合檢測通過hs-cTn診斷AMI,通過高敏感D-二聚體檢測排除APE和AAD,通過BNP/NT-proBNP診斷心衰并對AMI、APE和AAD患者進行危險分層和預后評估[70];與ECG、影像學(如胸片、超聲檢查和CT)以及其他實驗室檢測相結合,用于協助快速制定診療決策。
  2019年末世界范圍內出現了一種由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)導至的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)大流行。COVID-19重癥患者均可通過定量檢測cTn濃度對心肌細胞的損傷程度以及風險級別進行評估,通過定量檢測BNP/NT-proBNP濃度評估體內血流動力學的應激程度。在COVID-19住院的患者中,cTn和/或BNP/NT-proBNP濃度輕微升高,通常是患者既往有心臟病或與COVID-19相關的心肌急性損傷/應激的結果。在沒有典型的心絞痛胸痛和/或缺血性ECG變化的情況下,患者如出現濃度的輕度升高(2~3倍URL)是不需要按照I型心梗處理的。對于COVID-19患者,與其他肺炎患者一樣,建議僅在臨床考慮患者存在心肌損傷/缺血可能,或心臟功能障礙時,才檢測hs-cTn濃度。
  存在高凝狀態甚至血栓形成時D-二聚體升高,是重癥COVID-19的一個突出特征[71]。另外內皮炎和靜脈血栓栓塞也是COVID-19患者的主要并發癥,所以D-二聚體的連續檢測有助于臨床醫生評估對患者進行靜脈血栓栓塞成像和/或使用高于預防劑量的抗凝藥物治療[72]。COVID-19重癥住院患者入院第3天hs-cTn水平升高,常發生心肌損傷,預后較差,需要積極的強化治療[73]。hs-cTn和D-二聚體在患者住院期間的幾個時間點一致都呈正相關,說明通過心血管生物標志物的檢測,可以有效評估器官損傷以及損害程度[74]。
  危重癥患者hs-cTn,BNP/NT-proBNP和D-二聚體三個指標都會升高,包括休克、重度感染和膿毒癥等,因此在所有危重癥患者中,推薦使用心血管三項標志物的聯合檢測,作為重癥監測、評估、預后判斷和治療決策的指標。
  推薦意見14:心血管三項標志物聯合檢測具有時效性、精確性和特異性等優勢,在急診、重癥醫學和胸痛中心的廣泛應用,能夠有效地幫助臨床醫生快速診斷或排除造成急性致死性胸痛或伴呼吸困難的疾病,并能對患者進行早期危險分層和預后判斷,作為臨床診斷的補充,有助于臨床決策的制定?!就扑]級別:強推薦】
  本共識結合國內外當前最新的研究成果,系統性地比較了各類診斷或排除急性胸痛及呼吸困難病因,評估疾病危險程度及預后的標志物,總結了各類標志物在診斷中的優劣勢,提出心血管三項標志物(hs-cTn,BNP/NT-proBNP,D-二聚體)的聯合檢測,為急性胸痛患者在急診的診斷和分流提供了依據。聯合目前的診療條件,合理選擇和聯合使用心血管標志物,剔除不合理標志物及其組合,提供更多和更為精準的診斷價值,顯得尤為重要。

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